奥氮平是一种新型不典型抗精神病药,用于精神分裂症已为大家所熟知,本文拟避开这一熟知部分, 综述奥氮平的非精神分裂症用途及其不良反应。一、情感性精神障碍1.躁狂症:奥氮平通过阻断D2、α1、H1及拟γ氨基丁酸受体而发挥镇静效应,故可抗躁狂。已知奥氮平抗躁狂与氟哌啶醇等效,比碳酸锂和安慰剂有效<1> 。目前,美国食品药物管理局已批准奥氮平治疗急性躁狂,这是已批准治疗急性躁狂的唯一不典型抗精神病药<2 > 。2 .单相抑郁症:奥氮平通过阻断5 HT2A和α2 受体,导致单胺脱抑制性释放抗抑郁。如果再加上氟西汀的拟5 羟色胺能,可能抗抑郁效果更好<3 ,4> 。Shelton等<3 ,4> 对2 8例氟西汀无效的非精神病性抑郁症患者随机使用奥氮平加安慰剂、氟西汀加安慰剂或奥氮平加氟西 汀治疗8周发现奥氮平加氟西汀的效果比单用氟西汀和单用奥氮平的为好,1周内就有明显改善。3 双相抑郁症:奥氮平治疗双相抑郁症的效果也很鼓舞人心。对83 3例双相Ⅰ型抑郁患者的8周试验表明,奥氮平(平均剂量9mg/d)组和奥氮平联合氟西汀组均比安慰剂明显有效,到第1周末即有显著差异<4> 。4 精神病性抑郁:奥氮平通过阻断D2 受体而抗精神病,阻断5 HT2A和α2 受体而增加单胺释放,抗抑郁,故能治疗精神病性抑郁。Dube等<5> 对2 49例精神病性抑郁患者进行了8周双盲试验,其中110例患者完成试验。结果发现,奥氮平联合氟西汀组的有效率( 5 6% )比单用奥氮平组的( 3 6% )和安慰剂组的( 3 0 % )明显为高,提示奥氮平联合氟西汀的效果比单用奥氮平的为好。5 .奥氮平比维思通:奥氮平改善抑郁,且不增加随后的复发率。相反,维思通也改善抑郁,但增加随 后的复发率。当维思通和奥氮平都改善抑郁时,维思通组的复发率是奥氮平组的8倍。6.奥氮平比双丙戊酸:Tohen等<6>对10 9例患者比较了奥氮平和双丙戊酸预防抑郁的功效,随访11个月发现,奥氮平组的复发率( 4 5 % )与双丙戊酸组的( 5 2 % )无显著差异,但奥氮平组的平均汉密尔顿抑郁量表(HAMD)改善分比双丙戊酸组的高。二、难治性情感性精神障碍1 难治性抑郁症:Shelton等<7> 对双相难治性抑郁症的研究证明,奥氮平联合氟西汀比单用其中一种更有效。另一研究表明,添加奥氮平(以2 .5mg为增幅,平均最终剂量5 .4mg/d)能明显减少选择性5 羟色胺回收抑制剂(SSRIs)引起的淡漠。机制可能是SSRIs激动5 HT2A受体,抑制去甲肾上腺素和多巴胺释放,引起淡漠。奥氮平阻断5 HT2A受体,引起去甲肾上腺素和多巴胺脱抑制性释放。其中去甲肾上腺素增加兴趣,多巴胺增加始动性,故改善淡漠。最后,奥氮平还能改善抑郁症的“不能去体验”症状<4> 。2 难治性精神病性抑郁:1例对其他药物均难治的精神病性抑郁患者使用奥氮平联合西酞普兰有效;另 1例用过米氮平联合氟哌啶醇、文拉法辛联合氟哌啶醇均无效的自杀患者,用奥氮平联合舍曲林对精神病性抑郁有效,撤除奥氮平则恶化,复用又迅速改善<5>。3 奥氮平治疗有效的情感性精神障碍特征:( 1)有慢性精神病性障碍家族史;( 2 )发作间歇有残余症状,躁狂发作比抑郁发作次数多;( 3 )心境不协调性精神病症状;( 4 )常共患物质和酒精滥用<8> 。三、其他治疗效应1 强迫症:强迫症与中枢5 羟色胺能低下和多巴胺D2 受体功能亢进有关。奥氮平阻断α2 受体,引起5 羟色胺脱抑制性释放,再加上阻断多巴胺D2 受体,故能辅助治疗难治性强迫症和精神分裂症的强迫症状。开放研究表明,奥氮平强化SSRIs对难治性强迫症有效,最终剂量平均11.2mg/d ,46%的改善≥2 5 % ,3 8%的改善≥3 5 %。当奥氮平强化SSRIs或氯丙咪嗪治疗精神分裂症的强迫症状时,起始量2 .5mg/d ,渐增至平均6.5mg/d ,9例治疗8周时6例有效,3例无效。2 孤独症:孤独症的激越和攻击需用抗精神病药治疗。开放标签治疗12例孤独症儿童达6周,平均奥氮平( 7.9±2 .5 )mg ,氟哌啶醇( 1.4±0 .7)mg ,结果奥氮平组6例中5例有效,而氟哌啶醇组6例中仅3例有效。3 .神经性厌食症:两个病例报告表明,奥氮平能治疗神经性厌食症。神经性厌食患者的奇特体象是一种精神病表现,奥氮平既抗精神病,又增加体重,故能戏剧性改善神经性厌食症<9> 。4 老年性精神病:奥氮平对阿尔茨海默病患者的精神病、焦虑和行为问题有效,且不恶化认知功能<10 > ;如果帕金森病患者在治疗中出现药源性精神病,奥氮平(平均7mg/d)能改善其精神病症状<10 > ;但对Lewy体痴呆患者的行为障碍并不优于典型抗精神病药,8例中3例不能耐受,甚至最低剂量也是如此<11> 。奥氮平肌内注射( 2 .5mg ,5 .0mg)对阿尔采莫氏病和/或血管性痴呆患者的激越效果比氯硝安定( 1.0mg)或安慰剂为好<12 > 。5 迟发性运动障碍:1例5 9岁的男性精神分裂症患者,因服三氟啦嗪( 2 5mg/d)出现口周、唇、腭不随意活动,改用氯丙嗪( 2 5 0mg/d)后不随意运动无改善,且精神病症状恶化。逐渐换成奥氮平( 17.5mg/d) ,7周后不随意运动明显减轻,妄想显著改善,6个月后不随意完全消失。四、不良反应(一)抗多巴胺D2 受体效应1 锥体外系反应:奥氮平既阻断60 %的纹状体D2 受体,又阻断5 HT2A受体,增加多巴胺释放,部分抵消D2 受体的阻断,再加上其中度抗胆碱能和高度抗H1受体功能,故奥氮平的锥体外系反应较轻。轻不是没有,当奥氮平用到3 0～40mg/d时,阻断D2 受体高达83 %～88% ,常可见锥体外系反应发生。2 恶性综合征:其病因涉及三种,脱水、严重锥体外系反应和自身素质,其中严重锥体外系反应只是致病因素之一,奥氮平尽管锥体外系反应不强,但已有8例恶性综合征的报告。3 高催乳素血症:奥氮平选择性阻断中脑 边缘通路D2 受体,阻断下丘脑 漏斗通路D2 受体性能较弱,故催乳素水平轻微增加,增加幅度仅0 .5～3 .9μg/L ,催乳素值达18.7～2 4.1μg/L<13 > ,在正常上界( 2 0 μg/L)徘徊。(二)抗5 HT2A受体效应1 焦虑和激越:奥氮平5mg/d就能阻断5 HT2A受体近10 0 % ,而阻断5 HT2A受体可引起去甲肾上腺素和多巴胺脱抑制性释放,加上阻断α2 受体引起去甲肾上腺素和5 羟色胺脱抑制性释放,故可出现焦虑和激越。已有病例报告:奥氮平能引起惊恐发作、强迫障碍和激越。2 体重增加:激活5 HT2A受体引起厌食,奥氮平阻断5 HT2A受体,引起贪食,进而导致体重增加。奥氮平阻断5 HT2A受体性能比维思通弱,但体重增加效应比维思通强,这是因为奥氮平尚有明显的抗组胺H1受体性能,而后者是增加体重的主要原因。3 升高血糖:奥氮平阻断5 HT2A受体,能升高血糖;阻断去甲肾上腺素神经元突触前膜上的α2 受体,增加去甲肾上腺素释放,也升高血糖;阻断下丘脑外侧核的胆碱能受体,还是升高血糖。加上 奥氮平通过体重增加效应引起对胰岛素的抵抗性增加,故奥氮平与糖尿病的发生相关联。1998 年11月份以来,已报告有19例奥氮平相关联的糖尿病,其中2例酮酸中毒。鉴于奥氮平与糖尿病相关联,故有理由推荐,服这类药物的病人应定期测血糖。加拿大临床实践指南(1998)推荐,有糖尿病危险因素的病人如肥胖、高密度脂蛋白低下(≤0 .9mmol/L)或禁食甘油三脂水平升高( >2 .8mmol/L)者,应每1～3年测一次禁食血糖。(三)抗α1受体效应1.鼻炎和直立性低 血压:激动α1受体收缩鼻黏膜血管。奥氮平阻断α1受体,引起鼻黏膜血管扩张,局部抵抗力下降,如有细菌、病毒感染,可引发鼻炎<2> 。奥氮平阻断α1受体较弱,故直立性低血压效应很轻。2 .射精延迟和逆向射精:激动α1受体能促进精液泄入尿道球,奥氮平阻断α1受体,精液被推向尿 道球的速度减慢,引起射精延迟;激动α1受体能收缩膀胱内括约肌,奥氮平阻断α1受体,膀胱 内括约肌不能有效收缩,射精时精液向阴茎口喷射的同时,也向膀胱内喷射,引起逆向射精。因为奥氮平阻断α1受体性能很弱,故射精异常率仅0.2 %。3 阴茎异常勃起:激动α1受体收缩阴茎海绵体血管,奥氮平阻断α1受体,阴茎海绵体血管扩张,血 液流入阴茎海绵体的量增加。当海绵体持续勃起而松质体弛缓时,出现阴茎异常勃起。因为奥氮平阻断α1受体很弱,故只有0.1%的病人出现阴茎异常勃起。4.尿失禁:激动α1受体能收缩膀胱内括约肌,奥氮平阻断α1受体,膀胱内括约肌松弛,故有尿失禁的报告。麻黄素激动α1受体,故能治疗这种尿失禁<14> 。5 大便失禁:激动α1受体收缩肛门内括约肌,奥氮平阻断α1受体,肛门内括约肌松弛,故有大便失禁的报告<14 > 。6 外周水肿:激动血管上的α1受体引起血管收缩。奥氮平阻断血管上的α1受体,引起血管扩张,因此液体可能渗入组织间隙,引起水肿。(四)其他神经递质效应1.抗α2 受体效应:奥氮平阻断α2 受体,引起5 羟色胺和去甲肾上腺素脱抑制性释放增加,既可抗抑郁,又可致躁狂和激越<15> 。2 .抗胆碱能效应:奥氮平的抗胆碱能最强,因其绝对使用量较低,故临床上只有中度抗胆碱能效应, 表现为口干、心率轻度增加和便秘。从保守观点上看,闭角性青光眼、麻痹性肠梗阻和前列腺肥大者应禁用奥氮平。3.抗组胺H1受体效应:阻断组胺H1受体可引起多睡和体重增加,奥氮平阻断H1受体的效应仅次于氯氮平,故引起明显的多吃多睡,其体重
More summaries about the 奥氮平的非精神分裂症用途及其不良反应