11 抑制组织因子 组织因子是细胞因子—干扰素受体蛋白超家族的一个成员,它的产生在SM C迁移和炎症反应的过程中是增加的,在人类动脉粥样硬化病变中也是上调的。组织因子抗原和活 性在不稳定心绞痛和急性心肌梗死中较症状稳定的患者明显增高,在巨噬细胞浓度增加的动脉粥样 硬化的斑块区域其活性也是增加的,表明了它在对斑块破裂和冠脉粥样硬化最终过程的不同的临床 反应中起重要作用。 在培养的人巨噬细胞中,亲脂性的他汀类药物氟伐他汀和辛伐他汀呈剂量 依赖性降低巨噬细胞组织因子的活性,也降低受乙酰化LDL刺激的巨噬细胞组织因子的表达,而普伐他汀无此作用。氟伐他汀对组织因子的抑制作用与其对HMGCoA还原酶抑制剂作用有关,可能是亲脂性的他汀类药物通过抑制参与组织因子生物合成的香叶基香叶醇蛋白而抑制组织因子的表达<10 0 > 。12 抗炎作用 单核、淋巴细胞对动脉粥样硬化易发部位的内皮黏附增加及在内膜下的聚集增 加是动脉粥样硬化发生时最早的病理改变之一。这一过程导致了动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞的形 成,黏附及聚集的巨噬细胞和T淋巴细胞所释放的炎症细胞因子反过来亦可改变内皮细胞功能,促进SMC的增殖与迁移。在动物模型中,普伐他汀治疗可使动脉粥样硬化斑块中的炎症细胞减少<24 ,6 1> 。从高胆固醇血症病人分离的单核细胞与内皮细胞的黏附力增强,而这种作用可被洛伐他汀和辛伐他汀减弱。高胆固醇血症大鼠经氟伐他汀治疗后,由血小板激活因子(PAF)和白三烯B4 所致的白细胞黏附和迁移反应及白细胞滚动速率明显受抑<10 1> 。他汀药物治疗可使血中反映炎症严重程度的C反应蛋白水平下降。13 抑制LDL的氧化修饰 已有证据表明LDL必须被氧化修饰为LDLox才具有致动脉粥样硬化性。LDLox可损害内皮依赖的血管舒张,通过激活CPP32样的蛋白酶引起人内皮细胞的凋亡并产生炎症反应<102 > 。LDLox还可诱导内皮细胞表达单核细胞黏附分子使单核细胞黏附在内皮并进入内皮下间隙,通过诱导表达组织因子和PAI - 1而降低血管内纤维蛋白的溶解而增强促凝血能力。高胆固醇血症时,体内抗氧化能力低下,使得LDL易氧化修饰成LDLox ,这是高胆固醇血症易发生动脉粥样硬化的一个重要环节。洛伐他汀具有活性碳成分,可结合自由基及过多的金属离子,产生抗氧化剂功效,对LDL的氧化有直接的作用<10 3> 。氟伐他汀可明显降低丙二醛(MDA )浓度,升高SOD活性<10 4 > ,结合自由基,抑制自由基对LDL的氧化<10 5> 。14 减少骨折危险性 他汀类药物具有增强骨质形成的能力。在小鼠颅骨上方的皮下组织中注射洛伐他汀或辛代他汀5d ,2 1d后处死小鼠,发现新的骨质的形成几乎增加了5 0 %。给正常或切除卵巢的雌性大鼠喂饲他汀类药物5周,与安慰剂对照组相比,能使胫骨近端和腰椎的骨小梁容积增加39%～94 % <10 6 > 。在对母鸡进行的动物实验中发现,洛伐他汀有助于预防或减轻大剂量类固醇所致的股骨头坏死<10 7> 。一些临床观察资料也提示,他汀类药物具有刺激骨质形成的作用。Bauer等在一项回顾性分析 中注意到服用他汀类药物的老年妇女,髋骨的矿物质密度增高,发生髂关节骨折的危险性减少(RR=0 30 ) ,而使用其他降胆固醇药物的妇女中未见到这种效益<10 6 ,10 8> 。Chung等报道,在2型糖尿病男性患者中,他汀类药物可增加股骨的矿物质密度<10 9> 。 最近,两项大规模病例对照研究的结果提示,他汀类药物还有可能显著减少老年人的骨折危险性<10 8,110 > ,引进人们的关注。英国他汀类药物与骨折危险关系的研究发现<110 > :目前正在使用他汀类药物的患者,在不同年龄(5 0～6 9岁或70～89岁)、性别或不同骨折部位的亚组中,使用他汀类药物总是伴随着骨折危险性的显著降低。美国老年人他汀类药物与髋部骨折危险的研究<10 8> 结果显示,在参照日之前的180d内使用或使用过他汀类药物治疗的患者,发生髋部骨折的危险性显著降低(校正后的机会比为0 5 0 ,95 %可信区间为0 33～0 76 ) ;在参照日之前的3年内使用或使用过他汀类药物治疗的患者,发生髋部骨折的危险性也显著降低(RR =0 5 7,95 %可信限为0 4 0～0 82 )。患者在参照日之前的180d内使用他汀类药物天数多少,与髋部骨折的危险性大小之间,存在 着明显的使用-反应关系。在参照日之前的3年使用他汀类药物的天数多少,同样与髋部骨折的危 险性大小有关;在参照日之前的180d内或3年内使用非他汀类药物治疗的患者,均不存在这种 使用-反应关系。15 可能抑制恶性肿瘤 无限增殖、失去生长控制、不再进行终末分化是恶 性细胞的特点。影响细胞增殖分化的诸多因素中,甲羟戊酸代谢途径的终产物具有十分重要的作用。细胞增殖至少需要两种甲羟戊酸的衍生物。(1)胆固醇:它是细胞膜装配所必需的成分;(2)非甾醇类异戊二烯:它控制DNA合成的起始机制和细胞生长<111> 。其中法尼基焦磷酸和牛毛牛儿基焦磷酸在特异的转移酶的催化下,与某些蛋白质,如:核纤层蛋白 、G蛋白和ras超家族的小GPT结合蛋白等的C末端附近的半胱氨酸残基共价结合,使之异戊二烯化,是这些蛋白质翻译后成熟所必需的<111112 > 。p2 1ras是由ras家族原癌基因所编码的2 1kD蛋白质,它与GTP结合后被活化,在介导细胞信号转导及促进细胞增殖中发挥作用。据统计,2 0 %～4 0 %的人类恶性肿瘤,5 0 %的结肠癌及80 %以上的胰腺癌中,都存在ras基因的突变。突变的基因编码的蛋白质可以增加与GTP的结合而 持续活化,通过ras依赖的信号转导通路,启动核内DNA的合成,促进细胞增殖及细胞转化。p21ras翻译后的异戊二烯化是其与浆膜结合并具备生物活性所必需的。一些研究表明,运用HMG CoA还原酶抑制剂减少异戊二烯的生物合成,阻断蛋白质翻译后异戊二烯的加工过程,可以使活化的p2 1ras失活,干扰ras介导的信号转导,从而抑制肿瘤细胞的增殖<111 114 > 。 胰岛素样生长因子(IGF 1)受体在肽链翻译的同时,以HMG -CoA还原酶所催化产生的代谢终产物之一长醇基磷酸作为寡糖链的载体,在寡糖基转移酶的催化下,在内质网中进行N -连接的糖基化修饰。只有糖基化修饰后的蛋白质才能被转运至细胞膜表面与配体相互作用而发挥其生理功能。HMG CoA还原酶抑制剂能减少细胞合成长醇基磷酸及N连接的糖基化修饰,减少肿瘤细胞表面的IGF 1受体数目,抑制肿瘤细胞增殖<115> 。 在体外实验中,洛伐他汀可以使一些肿瘤细胞系发生生长阻滞<116 > 和细胞凋亡<117> 。Lee等<118> 在研究PC - 3-M细胞和p5 3功能缺失的人前列腺癌细胞生长阻滞的机制时发现上述细胞经过洛伐他汀处理后细胞周期依赖的蛋白激酶抑制剂p2 1WAF1/CIP1mRNA及蛋白表达水平上调,p2 1与cdk2的结合增强,cyclinE与cdk2相关的H1组蛋白和Rb蛋白的磷酸化被显著抑制。去磷酸化的Rb与转录因子E2F 1体外结合能力增强。在人类前列腺癌细胞中,HMG CoA还原酶抑制剂可以阻遏野生型p5 3功能缺失,进而在转录水平促进p2 1的表达。目前尚无他汀类抑制在体瘤细胞的报导。16 可能有免疫调节作用 Kwak<119> 研究发现,他汀类药物可以抑制人类内皮细胞和单核巨噬细胞主要组织相容性抗原Ⅱ(MHCⅡ)调控基因CIITA的表达,从而抑制HMC Ⅱ介导的T细胞活性。在高胆固醇血症的患者应用他汀类物治疗,心脏移植术后的存活率较安慰剂对 照组具有明显优势。这一疗效与降脂作用无关,在进行其他器官移植或罹患其他免疫性疾病或自身 免疫性疾病的患者中,他汀类药物依然显示良好的免疫调节功能。氟伐他汀和洛伐他汀对免疫细胞的黏附分子表达有直接影响<9899> 。17 可能有抗心律失常作用 DeSutter<12 0 > 报道,在置入心脏起搏器的冠心病病人中,降脂药物可以减少室性心律失常的复发。他们观察了一组78位因致命性室性心律失常而需要安装心脏除颤器的冠心病病人,其中2 7位病人服用他汀类药物进行降脂药物,5 1位病人未服用降脂药物。经过4 90d的观察,服用药物的病人室性心律失常的复发率(2 2 % )明显低于未服降脂药组,心脏猝死和因心脏事件住院的发生率也明显较低(15 %vs 4 5 % )。他汀类药物的出现,把我们对冠心病等动脉粥样硬化相关疾病的防治带入了一个新时代,从降脂 调脂,稳定斑块到治疗颈脉粥样硬化,改变了临床医生对这类疾病前景的看法。有人甚至期望,这 类药物将来可能作为“药物搭桥”的手段治疗冠心病。随着基础医学对疾病机制研究的进展和许多 临床现象的澄清,这类药物的应用范围可能还会扩大。HMG-CoA还原酶抑制剂的非调脂作用 及机制(下)@谢良地$福建医科大学附属第一医院福建省高血压研究所!福建福州350005易逶┗蛩嗦氲?1kD蛋白质,它与GTP结合后被活化,在介导细胞信号转导及促进细胞增殖中发挥作用。据统计,2 0 %～4 0 %的人类恶性肿瘤,5 0 %的结肠癌及80 %以上的胰腺癌中,都存在ras基因的突变。突变的基因编码的蛋白质可以增加与GTP的结合而 持续活化,通过ras依赖的信号转导通路,启动核内DNA的合成,促进细胞增殖及细胞转化。p21ras翻译后的异戊二烯化是其与浆膜结合并具备生物活性所必需的。一些研究表明,运用HMG CoA还原酶抑制剂减少异戊二烯的生物合成,阻断蛋白质翻译后异戊二烯的加工过程,可以使活化的p2 1ras失
More summaries about the HMG-CoA还原酶抑制剂的非调脂作用及机制(下)