溶出度是评价药物质量的一个内在指标 ,是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法 ,它已成为评价固体制剂生物利用度的体外方法 ,作为制剂质量控制的一种手段 ,其目的是使不同厂家生产的同一品种或同一厂家生产的不同批号的药品能达到一定程度上的生物等价 ,它能有效地区分同一种药物生物利用度的差异。由于溶出度与生物利用度密切相关 ,而溶出度的体外实验较生物利用度简单易行 ,作为一个质量控制的指标 ,不失为一个经济有效的手段 ,这也是各国药典收载这一检验项目的意图之一。氟康唑 (fluconazole)属三唑类抗真菌药 ,能强力而特异地抑制真菌的甾醇合成 ,主要用于治疗深部真菌感染、全身性真菌感染、全身性念珠菌病或有发生念珠菌感染倾向的患者。按照中国药典 2 0 0 0版中氟康唑胶囊溶出度检查法 <1> ,笔者发现 ,在同批次药物含量为标示量 98.0 %～ 10 2 .0 %的情况下 ,溶出度却为标示量的 118.0 %～ 12 0 .0 % ,普遍偏大于含量测定值。因此 ,对氟康唑胶囊溶出度检测法作一改进对其质量控制很有必要。本改进后的方法简便、合理 ,适用于所有胶囊药物的溶出度检测。1 仪器与试剂溶出度仪 (ZRS- 8C智能溶出度仪 ) ,紫外分光光度仪 (UC- 2 4 0 1PC) ;氟康唑对照品 ,含量 99.6 % (海南曼克星制药厂 ,水份 0 .2 2 % ,批号 0 2 12 0 1) ;氟康唑胶囊 (海南曼克星制药厂 ,每粒胶囊含氟康唑 5 0 mg,批号 0 30 6 0 1、0 30 5 0 1、0 2 12 0 2 )。2 方法与结果2 .1 样品测定取装量差异项下的内容物 ,研细 ,精密称取适量(相当于氟康唑 5 0 mg) ,置 10 0 ml容量瓶中 ,加盐酸溶液 (9→ 10 0 0 )适量 ,振摇使氟康唑溶解并稀释至刻度 ,摇匀 ,滤过 ,精密量取续滤液 10 ml,置 2 5 ml容量瓶中 ,用上述溶剂稀释至刻度 ,摇匀 ,照分光光度法 <2 > ,在2 6 1nm的波长处测定吸收度 ;另精密称取经 10 5℃干燥 3h的氟康唑对照品适量 ,用盐酸溶液 (1→ 10 0 0 )溶解并定量稀释成每 1ml中约含 2 0 0 μg的溶液 ,摇匀 ,同法测定 ,结果见表 1。2 .2 溶出度测定2 .2 .1 按照中国药典溶出度的测定 取本品 ,照溶出度测定法 <1> ,以盐酸溶液 (9→ 10 0 0 ) 5 0 0 ml为溶剂 ,转速为每分钟 10 0转 ,依法操作 ,经 4 5 min时 ,取溶液滤过 ,取续滤液 ,照分光光度法 <2 > ,在 2 6 1nm的波长处测定吸收度 ;另精密称取经 10 5℃干燥 3h的氟康唑对照品适量 ,用上述溶剂溶解并定量稀释制成每 1ml中含 表 1 样品含量测定结果 (n=3)批号氟康唑 (% )0 30 60 1 1 0 1 .600 30 50 1 99.2 00 2 1 2 0 2 1 0 2 .0 020 0 μg的溶液 ,同法测定吸收度 ,计算出每粒的溶出量 ,限度为标示量的 80 % ,应符合规定。共做了 3批样品 ,测定结果见表 2。2 .2 .2 改进后的溶出度测定 另取同批次空胶囊 ,按照 2 .2 .1测定方法同法进行操作 ,并在 2 6 1nm处测定吸收度 ,作为空白对照 ,最后计算出的限度为 80 % ,应符合规定 ,共做了 3批。经空白对照校正后测定结果见表 3。表 2 溶出度测定结果 (n=6 )批号吸收度氟康唑 (% )0 30 60 1 0 .8881 1 1 9.670 30 50 1 0 .882 81 1 8.970 2 1 2 0 2 0 .87691 1 8.1 7表 3 改进方法后溶出度测定结果 (n=6 )批号吸收度 除去空胶囊吸收干扰值氟康唑 (% )空胶囊 0 .1 2 0 10 30 60 1 0 .8881 1 0 3.500 30 50 1 0 .882 81 0 2 .800 2 1 2 0 2 0 .87691 0 2 .0 03 讨论(1)溶出度是衡量口服固体制剂质量的重要研究和检验项目 ,其检测方法和数据的准确性至关重要。一般而言 ,空胶囊吸收度在 0～ 0 .0 0 5范围内可以认为无干扰 <3 > ,而本实验结果显示 ,氟康唑外包胶囊在 2 6 1nm处有较大的吸收 ,对溶出度测定具有一定的干扰 ,从而造成对胶囊质量合格与否的误判。为了分析空胶囊在2 6 1nm附近的吸收情况 ,笔者在检测条件下让空胶囊溶解 ,按检测程序过滤 ,并在 2 0 0～ 4 0 0 nm处作扫描图谱 ,该溶液在 2 6 1nm处有一小的吸收。(2 )本品所采用的胶囊为浅兰色胶囊 ,为了考察不同颜色胶囊可能对吸收产生不同的影响 ,本实验还采用同一厂家不同颜色的胶囊进行实验并作扫描图谱 ,结果吸收图谱形状差别不大 ,说明胶囊颜色不是影响吸收的主要因素。(3)空胶囊的吸收既然与颜色无太大关系 ,应该与胶囊的成分有关。胶囊是由明胶、甘油等构成 ,而明胶是由氨基酸分子通过肽键相连接而成的蛋白质 ,肽键在紫外光区有吸收 ,吸收值的大小与肽键的多少成正比 <3 ,4> ,所以 ,是胶囊中的明胶使测定结果产生了偏差。龚凌志等 <5> 测定的氟康唑空胶囊吸收度在 0～ 0 .0 0 5范围内 ,对结果未造成干扰 ,而本实验测定结果却超出0～ 0 .0 0 5之范围 ,估计与胶囊本身明胶与甘油的比例有关 ,不同的胶囊明胶与甘油的比可以不同 ,明胶所占比例大 ,则胶囊在紫外区吸收值大 ,反之 ,则吸收值小。本氟康唑胶囊的明胶比例估计偏大。(4 )就本检测而言 ,空胶囊的影响对数据检测造成的偏差足以造成对检测结果合格与否的误判。例如氟康唑胶囊溶出度限度要求是标示量的 80 % ,很可能本身胶囊的溶出度检测为不合格 ,却由于空胶囊本身的吸收结果使最后计算出的值在原有的基础上偏大而达到合格限。(5 )当空胶囊干扰溶出度结果时应如何处理 ,中国药典未规定 ,而美国药典则规定尽可能除去内容物后作校正试验 <6> 。理想的测定方法是建立具体胶囊剂的溶出度试验时尽量把测定波长选在所用空胶囊不产生明显干扰的区间 ,如果波长的选取与药物吸收度测定有矛盾的话 ,应作空白校正试验 ,以克服胶囊外壳在紫外测定区的干扰。因此 ,经过上述改良的测定方法使氟康唑溶出度的检测更为合理 ,更能正确地评价药物胶囊的质量。氟康唑胶囊溶出度检查方法改进@潘晓鸥$四川大学华西医院!成都610041
@李健$四川大学华西医院!成都610041
@宋毅$四川大学华西医院!成都610041
@唐尧$四川大学华西医院!成都610041氟康唑;;胶囊;;溶出度目的 采用改进后的溶出 度检查法测定氟康唑胶囊溶出度。方法 增加空胶囊的空白试验,检测出的结果经空白试验校正, 计算氟康唑胶囊的溶出度。结果 经校正后的溶出度符合药典标准。结论 该方法简便合理,适用 于胶囊类药物的溶出度检查。<1>中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典(二部)
.北京:化工出版社,2000 附录A
<2>中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典(二部).北京:化工出版社,2000 附录C
<3>张龙翔,张庭芳,李令媛,等.生化实验方法和技术.北京:高等教育出版社,1981:164
<4>BradfordM.A rapid and sensitive method for the quanti-tation of microgram quantities of protein utilizing the prin-ciple of protein- dye binding.AnalBiochem,1976,72,248
<5>龚凌志,赵志刚.四厂家氟康唑不同剂型含量与溶出度的测定.中国药学杂志,2000,35(5):340
<6>UnitedStatesPharmacopeialConventionInc.Th eUnitedStatesPharmacoeia.,Taunton.RandMcNol-ly1995.1992棺詈蠹扑愠龅闹翟谠械幕∩掀蠖锏胶细裣蕖?5)当空胶囊干扰溶出度结果时应如何处理 ,中国药典未规定 ,而美国药典则规定尽可能除去内容物后作校正试验 <6> 。理想的测定方法是建立具体胶囊剂的溶出度试验时尽量把测定波长选在所用空胶囊不产生明显干扰的区间 ,如果波长的选取与药物吸收度测定有矛盾的话 ,应作空白校正试验 ,以克服胶囊外壳在紫外测定区的干扰。因此 ,经过上述改良的测定方法使氟康唑溶出度的检测更为合理 ,更能正确地评价药物胶囊的质量。氟康唑胶囊溶出度检查方法改进@潘晓鸥$四川大学华西医院!成都610041
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@唐尧$四川大学华西医院!成都610041氟康唑;;胶囊;;溶出度目的 采用改进后的溶出 度检查法测定氟康唑胶囊溶出度。方法 增加空胶囊的空白试验,检测出的结果经空白试验校正, 计算氟康唑胶囊的溶出度。结果 经校正后的溶出度符合药典标准。结论 该方法简便合理,适用 于胶囊类药物的溶出度检查。<1>中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典(二部).北京:化工出版社,2000 附录A
<2>中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典(二部)
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